克罗恩病的单细胞分析揭示了肠道炎症的详细情况( Credit: Immunity (2023). DOI: 10.1016/j.immuni.2023.01.002)

（神秘的地球uux.cn）据by Allessandra DiCorato, Broad Institute of MIT and Harvard：麻省理工学院布罗德研究所（Broad Institute of MIT）、哈佛大学（Harvard）和马萨诸塞州总医院（Massachusetts General Hospital）的研究人员构建了克罗恩病（Crohn’s disease）的高分辨率细胞图谱。克罗恩病是一种慢性疾病，免疫系统过度活跃会导致整个肠道炎症，导致腹痛、腹泻和体重减轻等症状。这种病很难治疗，经常需要住院治疗。

该图谱是迄今为止对克罗恩病患者单细胞的最大研究，包含71名健康个体和不同炎症状态患者的700000多个细胞的基因表达谱。

该研究结果于1月30日发表在《免疫》杂志上，为克罗恩病的生物学过程提供了详细的细胞画像，克罗恩病是小肠和大肠所特有的。这些数据还揭示了与该疾病并发症相关的基因和途径，这些基因和途径有朝一日可能成为新药的靶点。此外，研究结果可以帮助研究人员预测并最终预防症状的发作，或者理解为什么一些患者对治疗有反应而另一些患者没有反应。

“我们开始发现，克罗恩病不是一种疾病，它有多种亚型，”该研究的高级作者、核心研究所成员、布罗德大学克拉曼细胞观察站主任Ramnik Xavier说。Xavier还是哈佛医学院Kurt J.Isselbacher医学教授、计算与整合生物学中心主任、马萨诸塞州总医院分子生物学系核心成员，以及麻省理工学院微生物组信息学与治疗学中心联合主任。泽维尔实验室的研究科学家孔令佳是这项研究的第一作者。

“我们真的想为这个领域建立一个资源，”这项研究的作者、布罗德大学免疫学项目副主任雅克・德古因（Jacques Deguine）说。“已经有了一系列疾病的图谱，但现在我们的领域已经发展到足以开始解决涉及不同器官的复杂疾病中的这些问题。这正朝着个体化理解生物学的方向迈进。”

此前的遗传学研究已经确定了基因组中与克罗恩氏症相关的200多个位置。但Xavier的团队知道，要完全了解这种疾病，他们需要一个能够捕捉其全部复杂性的细胞图谱。他们研究了胃肠道两个部分的炎症和非炎症细胞：大肠和回肠，小肠的最后一个部分，常受克罗恩病的影响。

在基因RNF168被敲除后，成纤维细胞的荧光图像显示细胞核（蓝色）和胶原蛋白（绿色），RNF168是研究人员发现的三个基因之一，参与胶原蛋白的产生，可能导致肠道中的疤痕组织。资料来源：Vladislav Pokatayev

科学家们使用单细胞RNA测序来分析单个肠道细胞的基因活性。他们发现，免疫细胞和间质――肠道内形成和支撑结缔组织的细胞――在疾病期间的成分发生了变化。肠的内衬显示出更多的基因表达变化，其中一些变化是大肠或小肠独有的。他们还发现，以前与疾病风险相关的基因在每个器官中的表达是不同的。

Deguine说：“我认为这真的为理解为什么克罗恩病炎症会在一个器官和另一个器官中表现，以及某些治疗方法可能会不同地影响不同的疾病亚型奠定了基础。”。

大约50%至60%的克罗恩病患者对药物有反应，有些患者症状复发。泽维尔表示，这表明克罗恩病是由多种生物学机制引起的，需要针对个别患者进行治疗。他和Deguine补充道，他们团队的许多发现都指向个性化治疗的可能目标。例如，他们发现了三种与胶原蛋白产生有关的基因，这些基因可能会导致肠道中的疤痕组织，使肠道变得更硬，更不容易通过食物――这是克罗恩病的常见并发症。

令他们惊讶的是，研究人员发现克罗恩的患者即使在他们的组织看起来没有发炎的情况下，也有一定的基因表达特征。这可能表明，即使在内窥镜检查中组织似乎已愈合，也存在可检测到的疾病迹象。了解导致低度炎症的途径有助于预测症状何时发作。

未来，泽维尔的团队计划通过从一系列祖先的患者身上采集样本来扩展他们的图谱。Deguine还希望研究不同治疗前后的患者，以追踪他们的病情进展。

Xav说：“这些项目是合作研究，包括患者、临床医生、临床协调员、数据生成器和计算生物学家。”